Cậu Bé Mất Tích (Phần 5) đưa người xem vào mùa thu năm 1987, khi thị trấn Hawkins vẫn còn bị ảnh hưởng bởi sự kiện Rifts. Các nhân vật chính giờ đây có một mục tiêu chung: tìm và tiêu diệt Vecna. Tuy nhiên, hắn ta đã biến mất, không để lại dấu vết hay kế hoạch cụ thể.
Nhiệm vụ của họ trở nên khó khăn hơn khi chính phủ áp đặt lệnh phong tỏa quân sự lên thị trấn và tăng cường săn tìm Eleven, buộc cô phải lẩn trốn một lần nữa. Khi kỷ niệm ngày Will biến mất đang đến gần, một cảm giác sợ hãi quen thuộc và nặng nề lại hiện ra. Cuộc chiến cuối cùng đang ở trên đường chân trời – và cùng với nó, một bóng tối mạnh mẽ và nguy hiểm hơn bất cứ điều gì họ từng đối mặt.
Để kết thúc cơn ác mộng này, họ sẽ cần tất cả mọi người – toàn bộ nhóm – cùng đứng lên, một lần cuối cùng. Sự đoàn kết và sức mạnh tập thể sẽ là chìa khóa để đối đầu với bóng tối sắp tới. Các nhân vật sẽ phải cùng nhau chiến đấu để bảo vệ thị trấn và những người họ yêu thương.